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Migliore sopravvivenza con ipilimumab per il melanoma al III stadio

Secondo i risultati dello studio CA184-029 (EORTC 18071), i pazienti con melanoma al III stadio sottoposti a un terapia adiuvante con ipilimumab dopo la resezione completa hanno migliori tassi di sopravvivenza rispetto ai soggetti trattati con placebo.

"È la prima volta che un beneficio così netto in termini di sopravvivenza viene collegato ad una terapia adiuvante", ha commentato il Dr. Alexander M.M. Eggermont, autore principale dello studio e direttore generale del Cancer Institute Gustave Roussy di Villejuif in Francia, sottolineando come precedenti studi clinici sulla terapia adiuvante con interferone avessero indicato un beneficio in termini di sopravvivenza solo per alcuni sottogruppi di pazienti.

Il Dr. Eggermont ha presentato i risultati dello studio in occasione del congresso annuale della European Society for Medical Oncology (ESMO), in concomitanza con la pubblicazione nel New England Journal of Medicine.

Il moderatore, Dr. Olivier Michielin direttore dell'unità di Analisi Oncologica di Losanna in Svizzera, ha definito questo studio "un punto di svolta" e ha commentato: "Questo è il primo tentativo di blocco del checkpoint immunitario nel quadro della terapia adiuvante per il melanoma. L'effetto è stata una riduzione del 28% della mortalità, un dato significativo tanto dal punto di vista clinico che dal punto di vista statistico, e un incremento dell'11% nelle prospettive di sopravvivenza a 5 anni".

Il Dr. Michielin ritiene che questo studio rappresenti una "importante scoperta scientifica" e spiega: "Ipilimumab agisce stimolando la risposta del sistema immunitario agli antigeni tumorali. Nel contesto della terapia adiuvante è presente soltanto un residuo di cellule tumorali e fino a questo punto non sapevamo se questo quantitativo di antigeni fosse sufficiente a provocare una risposta immunitaria".

Il melanoma di III stadio non presenta diffusione a linfonodi distanti o ad altre aree del corpo e la procedura standard è la rimozione chirurgica del tumore primario e degli eventuali linfonodi circostanti coinvolti. "Nonostante la rimozione chirurgica, la maggior parte dei pazienti con melanoma al III stadio è soggetta a recidive e a progressione metastatica, il che rende quanto mai necessario sviluppare terapie sistemiche efficaci", ha spiegato il Dr. Eggermont.

I precedenti risultati dello studio CA184-029 (EORTC 18071) avevano già mostrato una riduzione nel tasso di recidive, risultati che avevano portato all'approvazione di ipilimumab come terapia adiuvante per il melanoma al III stadio da parte della agenzia statunitense per il farmaco, la US Food and Drug Administration. Ora i risultati presentati in occasione del congresso mostrano anche un netto beneficio in termini di sopravvivenza.

Il tasso di sopravvivenza a cinque anni è stato del 64% con ipilimumab rispetto al 54,4% del gruppo placebo (rapporto di rischio 0,72; P = 0,001), tuttavia il tasso di sopravvivenza era un obiettivo secondario, così come lo era la sopravvivenza libera da metastasi distanti che è stata significativamente maggiore nel gruppo ipilimumab rispetto al gruppo placebo (rapporto di rischio 0,76; P = 0,002). La sopravvivenza a cinque anni senza metastasi distanti è stata del 48,3% con ipilimumab e del 38,9% con placebo.

L'obiettivo primario era l'incremento della sopravvivenza libera da progressione, incremento già dimostrato e confermato adesso anche dall'analisi a cinque anni (rapporto di rischio 0,76; P < 0,001).

In questo studio il dosaggio di ipilimumab è stato di 10 mg/kg, in regime di induzione di quattro dosi ogni tre settimane, con un successivo regime di mantenimento ogni dodici settimane per un periodo variabile fino a tre anni. 

Con questo dosaggio, più alto di quello normalmente utilizzato, circa il 40% dei pazienti ha manifestato eventi avversi di tipo immunitario di grado 3 e 4, fra cui eventi avversi gastrointestinali (16,1%), epatici (10,8%) e a carico del sistema endocrino (7,9%). Si sono verificate cinque morti (1,1% dei pazienti) dovute ad eventi avversi riconducibili alla terapia con ipilimumab: tre pazienti sono morti di colite (con perforazione intestinale), una morte è avvenuta per miocardite e un decesso è stato dovuto a insufficienza multi-organo associata alla sindrome di Guillain-Barré.

Il Dr. Eggermont ha spiegato che gli eventi avversi sono stati gestiti secondo protocolli standard e si sono risolti, nella maggior parte dei casi, nel giro di 4-8 settimane, ma alcuni degli eventi avversi a carico del sistema endocrino hanno richiesto periodi più lunghi per risolversi e in certi casi è stato necessario ricorrere a terapie sostitutive a lungo termine.

A causa dei potenziali eventi avversi, il Dr. Eggermont ritiene che la terapia adiuvante con ipilimumab a questo dosaggio dovrebbe essere somministrata solo in cliniche con una considerevole esperienza in questo tipo di terapie e consiglia inoltre che i pazienti vengano educati circa la sintomatologia associata agli eventi avversi, in modo da rendere possibile una risposta tempestiva da parte del personale medico.

"I rischi e i benefici di questa opzione terapeutica dovrebbero essere discussi con i pazienti", ha commentato il Dr. Michielin, "poiché è stato rilevato un significativo livello di tossicità e i pazienti devono essere messi al corrente del profilo di sicurezza della terapia. Inoltre, il dosaggio di 10 mg/kg è associato a potenziali effetti tossici anche gravi e dovrebbe essere somministrato soltanto da centri clinici con esperienza nella somministrazione di questo tipo di terapie e nel monitoraggio dei pazienti ai quali vengono somministrate", ha concluso il Dr. Michelin, ribadendo quanto già sottolineato dal Dr. Eggermont.